AGDD3：用机制模型优化特定产品指南（PSG）建议并降低监管负担

【讨论】FDA CDER 仿制药办公室量化方法与建模司首席药理学家 Eleftheria Tsakalozou 在 AGDD 系列会议第二场，面向仿制药申请人讲解如何以皮肤吸收机制模型（皮肤 PBPK）支持外用局部产品 PSG 修订、现代化生物等效性（BE）路径并减轻申报负担。 【介绍】· 先介绍 PSG 框架：目前 FDA 已发布超过 2400 份 PSG，随科学认知更新而修订；· 皮肤 PBPK 模型的构成要素：制剂中 API 溶解/混悬分布、皮肤生理与人群变异、IVPT 渗透数据校准、Q3 理化结构属性、临床 PK 锚定；模型还纳入「使用后状态」（水分与挥发性辅料蒸发、过饱和、结晶等变质过程）；· 案例一：氨苯砜外用凝胶（5%、7.5%）2024 年 PSG 修订，阐明粒度分布、pH、表观黏度与体内外暴露的关系，符合无显著差异标准且 Q3 属性一致的仿制品仅需 IVRT BE 研究，不再要求 IVPT BE 和体内 PK 终点 BE 研究；· 案例二（重点）：多塞平盐酸盐外用乳膏 5%（2026 年 5 月修订），基于两份已获批 ANDA 的 IVPT 与体内 BE 数据，经 IVPT 建模校准、IVIVE 外推、以三个区室（角质层、真皮、血浆）模拟虚拟 BE 试验（每份 ANDA 各 10 次），通过率均为 100%，支持修订后 PSG 取消体内 BE 研究，改为 Q3 一致性加 IVRT/IVPT BE 研究。 【观点】FDA 立场：经验证的 PBPK 模型可作为产品全生命周期的基于风险的评估工具，Q3 一致性（尤其制剂 pH）须用经过验证的稳健方法证明；FDA 建议申请人尽早通过产品开发会议或 controlled correspondence 沟通基于建模的替代 BE 路径。视频中提及修订与虚拟 BE 判定依据，但敏感性分析、不确定性量化等具体细节未展开。 【适合】外用仿制药研发与 BE 策略人员