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本申报适应症：用于治疗伴有FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。
疾病背景介绍：急性髓系白血病（AML）是危及生命的血液肿瘤，一般以恶性转化的髓系祖细胞异常分化和增殖为特征。未经治疗或对现有治疗难治时，这些转化细胞在骨髓蓄积、抑制正常造血（导致严重中性粒细胞减少和/或血小板减少）并浸润其他器官和组织，可迅速致命。估计 2018 年美国有 19950 人被诊断为 AML，欧洲发病率相近，日本 2016 年有 5524 人被诊断。一线治疗包括诱导和巩固化疗，目标为获得缓解并在可能时随后进行干细胞移植。约 30% 的成人 AML 患者对诱导治疗难治；获得完全缓解者约 75% 会复发。首次复发后 5 年生存约 10%。FLT3（III 类受体酪氨酸激酶）突变状态被公认可划分出预后较差的亚型：近膜区内部串联重复（ITD）见于 28%–34% 的 AML，活化环约 D835 的酪氨酸激酶区（TKD）突变见于 11%–14%。FLT3-ITD 患者在临床研究中预后较差，复发率更高，初始治疗缓解持续时间更短（6 个月对无该突变者的 11.5 个月），5 年无病生存 16%–27%（对照 41%）、总生存 15%–31%（对照 42%）。复发或难治的 FLT3 突变阳性 AML 患者接受挽救化疗的缓解率更低、至第二次复发的缓解更短、总生存更差。FDA 同意：伴 FLT3 突变的 AML 是严重疾病，死亡风险高。
现有治疗手段：申请人指出，XOSPATA（gilteritinib）已于 2018 年 11 月 28 日获 FDA 批准，用于经 FDA 批准检测方法确认的伴 FLT3 突变的复发/难治成人 AML。在此之前，该人群没有获批的靶向治疗，NCCN AML 指南强烈建议优先考虑临床试验，并列出常用复发/难治化疗方案；具体方案取决于既往治疗、是否适合异基因造血干细胞移植及机构习惯，当时没有决定性研究证明某一方案优于其他。本补充申请所依据的 III 期 ADMIRAL 研究为研究者提供了指南中的有限对照方案，包括强化方案（MEC 和 FLAG-IDA）和较弱方案（低剂量阿糖胞苷和阿扎胞苷）。FDA 评估认为，gilteritinib 当时仅批准用于伴 FLT3 突变的复发/难治 AML，获批依据为持久的完全缓解或部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）以及输血依赖转换，即使短期也给复发 AML 患者带来有意义的获益。对适合强化治疗的首次复发患者，标准治疗为联合化疗随后造血干细胞移植；约半数可获得第二次完全缓解，获得第二次缓解并接受移植者 5 年生存约 40%。FDA 列举的已批准 AML 药物还包括环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、脂质体柔红霉素/阿糖胞苷、吉妥珠单抗、enasidenib（IDH2 突变复发/难治）、ivosidenib（IDH1 突变复发/难治）、glasdegib、venetoclax，以及 midostaurin（新诊断 FLT3 阳性 AML，联合标准诱导和巩固）等。原发难治或多次复发者预后更差，大型 III 期研究对照臂的完全缓解率约 12%–18%，中位总生存约 3.3–6.3 个月；即使在 FLT3 突变 AML 的首次复发，MEC 或大剂量阿糖胞苷对照臂的完全缓解率约 12%，中位总生存约 4 个月。
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