补充批准 · 补充申报 sNDA/sBLA（疗效/适应症）
批准信：Prior Approval；Augtyro (repotrectinib) 新增适应症：用于治疗 12 岁及以上成人和儿童患者，其实体瘤具有 NTRK 基因融合，且为局部晚期或转移性，或手术切除可能导致严重并发症，且既往治疗进展或无满意替代疗法。
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批准信原文要点
This “Prior Approval” sNDA proposes to add a new indication for Augtyro: AUGTYRO is indicated for the treatment of adult and pediatric patients 12 years of age and older with solid tumors that: have a neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK) gene fusion, are locally advanced or metastatic or where surgical resection is likely to result in severe morbidity, and have progressed following treatment or have no satisfactory alternative therapy.
Efficacy-New Indication（INDICATION）
本申报适应症：用于治疗12岁及以上成人和儿童患者，其实体瘤具有神经滋养酪氨酸激酶（NTRK）基因融合，且为局部晚期或转移性，或手术切除可能导致严重并发症，并在既往治疗后进展或无满意替代疗法。
疾病背景介绍：TRKA、TRKB 和 TRKC 分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码，是神经营养素的高亲和力受体。NTRK 基因融合是 TRK 致癌活化最常见的机制，可见于多种成人和儿童肿瘤组织学类型。美国 NTRK 融合驱动肿瘤的年发病估计约为 1500–5000 例。在实体瘤中，导致 TRK 融合的 NTRK 致癌重排总体罕见，但已在许多常见癌症中检出，包括肺或胰腺腺癌、头颈部鳞癌、胆管癌、乳腺癌、结直肠癌和肾细胞癌、黑色素瘤、成人原发性脑肿瘤（如星形细胞瘤或胶质母细胞瘤）以及非 GIST 软组织肉瘤。此外，许多罕见癌症高度富集 NTRK 基因融合，部分患病率可超过 90%，在分泌性乳腺癌、乳腺样分泌性癌、先天性中胚层肾瘤和婴儿纤维肉瘤中甚至被视为界定性遗传特征。乳头状甲状腺癌、Spitz 样肿瘤、GIST 及部分儿童胶质瘤中的频率可达 25%。FDA 大体同意申请人对 NTRK 阳性实体瘤的分析：除上述少数罕见肿瘤外，多数肿瘤中 NTRK 融合罕见；不可切除或转移性 NTRK 阳性实体瘤通常为致命疾病，但不同瘤种的自然史可能不同。NTRK1 和 NTRK3 融合较 NTRK2 更常见，最常见的融合为 ETV6/NTRK3 和 TPM3/NTRK1。
现有治疗手段：因开始系统治疗时突变状态常尚不清楚，NTRK 阳性实体瘤一线常使用非靶向的瘤种特异性方案。申请人表 1 列举了若干瘤种在未知致癌驱动基因时的常用方案，例如 NSCLC 的铂类双药联合免疫或免疫单药（PD-L1≥50%）、结直肠癌（pMMR/MSS）的 FOLFOX/FOLFIRI 等、黑色素瘤的 PD-1±CTLA-4 方案等。若在初诊时已检出 NTRK 融合，NCCN 指南可将一线 TRK 酪氨酸激酶抑制剂作为选择。当时经加速批准的靶向药为 larotrectinib（2018 年 11 月）和 entrectinib（2019 年 8 月，≥12 岁），用于具有 NTRK 基因融合、无已知获得性耐药突变、为转移性或手术切除可能导致严重并发症、且在治疗后进展或无满意替代疗法的实体瘤。FDA 指出：多数实体瘤的初始治疗依据瘤种特异性指南或已批准说明书；申请人表 1 为常用方案，个体情况或肿瘤生物学可能例外。larotrectinib 和 entrectinib 获批用于无满意可用治疗的 NTRK 阳性实体瘤；对于既往已接受 NTRK 抑制剂的患者，当时没有已批准的抗 NTRK 治疗。
来源：218213Orig1s001.pdf · 打开摘录来源 ↗