#仿制药一致性

【讨论】FDA 仿制药办公室（OGD/CDER）SBIA 举办的「推进仿制药开发：局部外用与透皮产品生物等效性现代化」研讨会第三场问答环节，由 Megan Kelchen 主持，多位 DTP I、OPQ、生物统计与临床审评专家回答产业界提问，面向 ANDA 申请人。 【介绍】· IVPT 用于透皮贴剂（TDS）替代体内 PK 研究：FDA 表示属个案判断，方法验证至关重要，建议通过 pre-NDA 沟通；· 敏化研究豁免：可依决策树比对 RODRS 及已批准仿制药中非活性成分与用量，或参考相似使用情境（给药途径与剂型、暴露水平与时长、患者人群、适应证四原则）的已批准产品；· 单独皮肤刺激研究样本量：按非劣效假设计算，通常远小于合并研究的 200 例，但最少不低于 40 例；· RLD 与 RS 均已停产的 TDS 产品开发，建议先调研并通过产品开发会议或受控函件沟通；· 批次、多中心等设计变量应纳入统计模型，考察批次/中心与处理组的交互作用。 【观点】· FDA（Berendt）：批准后变更无统一标准，需基于变更前后产品质量的整体理解支撑数据包，是否需新增临床研究为跨学科决策；容器密闭系统变更尤其需谨慎（API 或辅料迁移可影响含量与贴附性）；· FDA（Luke）：贴剂背衬材料透光性可能引发光敏性皮炎，应关注光化学特性与背衬材料一致性；· FDA（Fan/Zhang）：境外开展的刺激/敏化研究可行，但须能代表美国用药情境；受控函件最多可提交三个处方以论证豁免；豁免敏化研究后仍应遵循指导原则监测并报告不良事件。 【适合】外用及透皮仿制药研发与注册人员

【讨论】FDA 仿制药办公室（OGD）旗下推进仿制药开发（AGDD）系列讲座之一，讲者 Ying Jiang（DTP-I 化学家，个人观点非 FDA 官方立场）面向 ANDA 申请人和行业，介绍局部/透皮递药系统（TDS）的生物等效性建议与最新指导原则演变。 【介绍】· 产品范围涵盖 TDS、半固体制剂及溶液/喷雾：TDS 与半固体一般推荐 PK 终点的体内 BE 研究，TDS 另需评价贴剂黏附、皮肤刺激，有限情况下皮肤致敏；溶液/喷雾可获豁免，PSG 覆盖面广且近十年 ANDA 申报持续。· GDUFA 资助研究：回顾 10 年内 12 个 API 的 30 份仿制 TDS 申报，发现刺激/致敏失败与辅料无相关性，唯一致敏失败归因于 API，由此建立基于风险的设计空间。· 自 2024 年 4 月 IIS 指导原则修订起引入“体内致敏研究并非总是必要”理念，并于（讲者口述的）2026 年初在 PSG 与通用指导原则中全面实施：默认推荐为皮肤刺激研究，最少受试者 40 名，仅为既往联合研究的约五分之一；仅当受试品含 RLD 及已获批仿制药中不存在、且已知具致敏性或用量更高的辅料时，才在 ANDA 前推荐联合刺激/致敏研究。· 以两个假设产品示例演示两步评估法（先比对 RLD 与已批仿制药，再比对相似使用情境的其他获批 TDS），并说明通过控制性通信或产品开发会议寻求反馈时应提交的处方信息与时机建议。 【观点】· 讲者立场：基于风险的致敏评估可显著降低受试者负担，避免健康受试者被不必要致敏。· FDA 建议：对处方致敏评估有疑问时，应在开展任何体内研究前以控制性通信或会议方式寻求反馈，并提交完整分层处方、含量与百分比、CoA、DMF 号及 TDS 结构设计信息。· 半固体/溶液若拟采用替代途径同样可主动沟通；视频中对该方法在具体品种中的实际申报数据未展开。 【适合】TDS 仿制药研发与注册人员 国内镜像（B站）：https://www.bilibili.com/video/BV1ToWs6yEyY/

【讨论】本视频为 FDA AGDD3 研讨会（SBIA 主办）的第二场问答环节，由 DTP I 的 Hiren Patel 主持，OGD/OPQ 多位科学家就外用及透皮仿制药的生物等效性（BE）方法答疑，对象为 ANDA 申请人与行业研发人员。 【介绍】· Sam Raney 说明 PSG 建立与更新的依据：FDA 在确立 IVPT 为监管方法前，开展了跨多药物、多剂型、多扩散池、多实验室的广泛验证研究，并在 PSG 落地前由 FDA 实验室确认该产品的 IVPT 方法可行性。· Xiaoming Xu 介绍 GDUFA II 下复杂仿制药的 PSG SME 分诊流程，由 CDER 专家组评估新批准局部外用产品是否存在知识缺口、是否值得投入内部研究；FDA 研究成果通过论文、会议报告及与 PSG 关联的发表方式向公众共享。· Eleftheria Tsakalozou 阐述计算机模拟 IVPT 模型的应用：支持一款泛酸外用乳膏豁免 IVPT BE 研究、支持修订两项 PSG；还提及可用于预测研究条件变化及粒径/球粒分布等输入参数的安全空间分析与风险评估。· Ahmed Zidan 就泡沫剂型指出应多状态表征（包装态、新生成泡沫态、塌陷后残余态），残余态可能是控制药物局部与全身利用度的关键形态，不同 PSG 据此推荐不同表征范围。· Nahid Kamal 以罗氟司特乳膏/泡沫两个案例说明：具体方法是产品特异的，但系统化方法开发思路可跨产品迁移。· Andrew Babiskin 回应建模经验复用问题：模型可跨不同使用情境迁移但需扩展验证，建议自行开发模型者进行预申报会议沟通。 【观点】· FDA 立场：BE 方法的简化与可及性旨在提升患者获取高质量仿制药的机会、缓解药品短缺，但不意味着外用产品简单，申请人不应低估研发投入。· FDA 建议申请人关注 PSG 的发布与修订，可基于已发表的原则自主开发模型并提出替代 BE 方案，但强烈建议先进行预申报沟通。 【适合】外用/透皮仿制药研发与注册人员

【讨论】FDA CDER 仿制药办公室量化方法与建模司首席药理学家 Eleftheria Tsakalozou 在 AGDD 系列会议第二场，面向仿制药申请人讲解如何以皮肤吸收机制模型（皮肤 PBPK）支持外用局部产品 PSG 修订、现代化生物等效性（BE）路径并减轻申报负担。 【介绍】· 先介绍 PSG 框架：目前 FDA 已发布超过 2400 份 PSG，随科学认知更新而修订；· 皮肤 PBPK 模型的构成要素：制剂中 API 溶解/混悬分布、皮肤生理与人群变异、IVPT 渗透数据校准、Q3 理化结构属性、临床 PK 锚定；模型还纳入「使用后状态」（水分与挥发性辅料蒸发、过饱和、结晶等变质过程）；· 案例一：氨苯砜外用凝胶（5%、7.5%）2024 年 PSG 修订，阐明粒度分布、pH、表观黏度与体内外暴露的关系，符合无显著差异标准且 Q3 属性一致的仿制品仅需 IVRT BE 研究，不再要求 IVPT BE 和体内 PK 终点 BE 研究；· 案例二（重点）：多塞平盐酸盐外用乳膏 5%（2026 年 5 月修订），基于两份已获批 ANDA 的 IVPT 与体内 BE 数据，经 IVPT 建模校准、IVIVE 外推、以三个区室（角质层、真皮、血浆）模拟虚拟 BE 试验（每份 ANDA 各 10 次），通过率均为 100%，支持修订后 PSG 取消体内 BE 研究，改为 Q3 一致性加 IVRT/IVPT BE 研究。 【观点】FDA 立场：经验证的 PBPK 模型可作为产品全生命周期的基于风险的评估工具，Q3 一致性（尤其制剂 pH）须用经过验证的稳健方法证明；FDA 建议申请人尽早通过产品开发会议或 controlled correspondence 沟通基于建模的替代 BE 路径。视频中提及修订与虚拟 BE 判定依据，但敏感性分析、不确定性量化等具体细节未展开。 【适合】外用仿制药研发与 BE 策略人员

【讨论】FDA CDER 药品质量研究办公室（OPQR）药理学家 Nahid Kamal 在 AGDD（推进仿制药开发）系列活动中，面向局部外用仿制药的 ANDA 申请人及相关研究人员，分享体外透皮渗透试验（IVPT）方法开发的完整历程。 【介绍】· 讲者首先说明开发“fit-for-purpose（适合特定目的）”IVPT 方法前需掌握的四要素：药物理化性质（溶解度、电离、分配行为）、制剂特性、皮肤屏障条件及研究目的；并以罗克索利尼布（ruxolitinib，视频字幕误作 rock-soluble）1.5% 乳膏为例，展示四轮递进实验：受体液筛选（PBS、加吐温 20 或 4% BSA，最终选择 PBS）→ 提高可检测性（剂量增至 15 mg/cm²、受体液体积由 15 降至 6.5 mL）→ 延长试验至 96 小时并增加取样点，观察到 flux 后期下降 → 针对自动取样中一例皮肤出现穹顶状变形的物理观察，改用手动取样的静态扩散池体系（受体液 9 mL、取样 1 mL），三名人皮供体的 96 小时平均累积渗透量分别为 18.48、14.93、12.83 µg/cm²。· 随后将同一开发逻辑应用于罗氟司特（roflumilast，字幕误作 roof-limbless）0.3% 乳膏：基于受体液中饱和溶解度数据确定条件（4 名供体、15 mg/cm²、48 小时、自动取样），方法条件与 ruxolitinib 明显不同。 【观点】· 讲者明确强调：所呈现内容为 OPQR 研究经验，不应被解读为 FDA 要求或监管建议。· 讲者观点：方法开发是渐进式的，解决一个挑战往往暴露下一个；实验参数相互关联，不能当作勾选清单。· 对意外观察（如膜变形）不应简单当作变异剔除，而应结合物理证据与实验记录按排除标准评估。· 核心结论：最终方法条件是产品特异性的（取样方式无绝对优劣），可迁移的是系统性开发思路，而非最终参数组合。 【适合】外用仿制药研发与生物等效性方法开发人员