#FDA

【介绍】本文基于PMDA（日本药品医疗器械综合机构）细胞·组织制品部门和监管科学研究部门的最新倡议，概述了针对活体生物治疗制品、粪菌移植及噬菌体治疗药物的监管科学框架。【观点】作者指出，PMDA针对微生物群药物采取了一种以对话为驱动的监管方式，通过与开发者的持续沟通解决这类新型药物在质量和评价上的复杂性。文章将此策略与美国FDA和欧洲EMA不断演进的监管框架进行了比较，揭示各地区在监管路径上的异同与互补性。【讨论】作者强调，微生物群药物作为新兴治疗类别，其监管开发和国际协调仍是当务之急，未来需要明确优先事项、促进各监管机构之间的趋同，以支持该领域产品的全球开发与审评。文章适合从事细胞治疗、微生物组产品研发及药品注册事务的专业人员阅读。

【讨论】FDA CDER 的 SBIA 举办网络研讨会答疑专场，由 OND 标签政策团队 Brodsky 医生、OCHEN 心肾部 Garnett 药学博士、临床药理学办公室 Reynolds 药学博士组成答疑小组，面向申办方与行业人员，解答美国处方信息（USPI）中药物相互作用（DDI）与 QTc 信息撰写的实务问题。【介绍】· DDI 剂量调整建议：常可基于首个 DDI 研究加临床药理学信息预测其他剂量下的相互作用，很少要求临床疗效/安全性数据（Reynolds 立场）。· 未开展体内 DDI 研究的合理性：应遵循 2024 年 8 月 FDA 发布的 ICH M12 指南，从体外→已知临床药理学→必要时体内逐步推进。· QT 评估：所有具全身生物利用度的新药均需 QT 评估；未充分表征者需在标签「心脏电生理学」及上市后补充，其标签陈述适用于所有未充分评估的药物，不限于已知延长 QT 者。· 队列标签细节：专有名 vs 活性成分的使用场景、禁忌证（contraindicated）与「避免使用」的区分、第 7 节与 12 节的取舍、体外数据可放入 12.3 药代动力学小节。【观点】· FDA 立场：标签中「底物/抑制剂」用语应达到科学上可验证的特异度，如「强 CYP3A 抑制剂」。· 若因毒性（如抗肿瘤药）难以开展专门 DDI 研究，稀疏 PK 采样的真实世界评估可行，但须事先与评审部门沟通并预设方案（Reynolds）。· Garnett：上市后 QT 信号须先排除合并症与其他药物因素，确认与药物相关前一般不升至警示与注意事项或剂量修改，可先列入第 6 节上市后不良反应。【适合】药政注册与临床药理从业者。

【讨论】FDA CDER小企业与行业援助（SBIA）研讨会，由CDER心脏病与肾病科Christine Garnett博士讲解FDA 2025年12月《人用处方药与生物制品标签中的QTc信息》指导原则，面向非抗心律失常药物的申办方与申请人。 【介绍】·说明QTc延长作为促心律失常风险（尖端扭转型室速）替代指标的意义及患者危险因素；·梳理三种QT评估路径：TQT研究、纳入充分ECG收集的早期临床试验、整合性非临床风险评估，并指出该指导以ICH E14及E14/S7B问答为基础；·逐节讲解处方信息写法：12.2节「心脏电生理学」标题下的数据要求（剂量/暴露范围、量效关系、阴性结果的简洁表述、数据不足时的透明声明，及可省略该标题的情形）；·介绍药物相互作用（药效学叠加与CYP诱导剂/抑制剂所致暴露变化）、警示与注意事项（含>500ms或较基线>60ms比例、ECG监测频次等）、剂量与给药（QTc剂量调整表）、黑框警告适用标准、禁忌症/不良反应/患者用药说明及需以事先批准补充申请更新标签的提交要求。 【观点】FDA/讲者强调：标签须透明、具体地传达已知与未知；QTc显著延长时应提供可执行的监测建议、剂量调整阈值与管理策略；所展示标签示例仅为说明原则，非FDA推荐模板；产品具体问题应尽早联系相应审评部门。 【适合】药品注册与标签撰写人员、药物安全从业者

【讨论】FDA CDER 新药办公室（OND）标签政策团队主任 Eric Brodsky 博士在 SBIA 网络研讨会上讲解美国处方信息中药物相互作用（DI）信息的撰写要求，对象为药品申办方与行业人员，内容基于约两年前发布的标签指导原则草案（定稿后将代表 FDA 当前思路）。 【介绍】· 讲者引用数据：荟萃分析显示约 1% 患者因临床显著药物相互作用入院，因药物不良反应入院者中该比例达 22%；医师调查中 57% 认为 12.2 药物相互作用章节最有用（专科医师 69%，全科 46%）。 · 系统讲解药物相互作用章节四要素：预防/管理指导须准确、具体、可操作（如具体监测频次，避免「谨慎使用」「调整剂量」等模糊表述）；机制须说明受试药品为抑制剂/诱导剂/底物并简述暴露量变化；临床效应应尽量具体（如增加出血风险），数据不足时可用宽泛表述。 · 提出「药物相互作用类别」概念：当该类别中所有药物均产生临床显著相互作用时，章节中仅列出类别名（如强 CYP3A 抑制剂），仅当个别药物有不同效应或管理指导时才点名。 · 逐条说明应避免的内容：详细 PK 研究数据应放 12.3 节、临床不显著的相互作用不写入、疫苗免疫反应降低非真药物相互作用、药物配伍禁忌归第 2 节，并以虚构示例逐色标注问题写法。 · 概述药物相互作用信息在黑框警告、剂量与用法等其他五个章节中的呈现方式，含跨章节交叉引用写法；另提及治疗性蛋白与 CYP 底物合用、无临床显著相互作用、实验室检查干扰、概要章节等内容（视频中提及但未展开细节）。 【观点】· FDA 立场：相互作用描述须同时写明受试药品与合用药品，受试药品在前；表格须配引导句、标题须与内容匹配。 · 讲者建议：黑框警告只写最重要的临床效应与管理策略的高层次摘要，不含暴露量细节；无足够数据支持时剂量调整信息一般不写入剂量用法章节。 【适合】药品标签撰写、临床药理与注册人员

2024年9月20日，FDA生物制品评价与研究中心（CBER）举办公开患者倾听会，听取患者与照护者对已获批罕见病基因治疗产品的短期和长期风险、决策所需信息以及长期随访研究参与体验的看法，旨在为以患者为中心的长期研究方案提供参考。CBER主任Peter Marks在开场致辞中介绍了CBER与CDER共建FDA罕见病枢纽、与NIH NCATS及定制基因治疗联盟（BGTC）合作、并与欧洲监管机构和WHO开展国际协作以促进基因治疗可及性的工作。会上CBER官员介绍了基因治疗概述与获益-风险评估要点：FDA迄今已批准20个基因治疗产品，首个为2017年的Kymriah；约80%的罕见病具有遗传基础，是基因治疗的潜在靶点；OTP目前监管超过2600个在研产品，约半数为基因治疗。由于罕见病临床研究入组人数少，基因治疗获批时往往仅少量患者接受过治疗，存在较大不确定性。已知的潜在安全性问题包括：整合型干细胞基因治疗后多年可能发生的恶性肿瘤（如Skysona临床研究中9%患者发生癌症，发生于治疗后14个月至7.5年）；某些病毒载体基因治疗后常见肝毒性（Zolgensma一项研究中96%患者肝酶升高，需频繁实验室监测）；感染（短期及部分CAR-T疗法因B细胞减少导致的长期风险）；以及免疫反应（炎症、过敏反应、抗体产生，可能影响疗效或未来再次给药）。FDA强调获益-风险评估依赖有效性实质证据、可接受的安全性，而患者对疾病影响、可接受风险水平和不确定性容忍度的意见至关重要。会议设两个环节：一是患者与照护者在基因治疗决策中的安全性考量；二是基因治疗后的长期研究合作。会议设有意见征询期，公众可通过docket FDA-2024-N-3208提交意见至2024年11月19日。适用对象为患者、照护者、患者倡导组织、学术及产业界研究者、监管事务人员。

2024年12月4日，FDA生物制品评价与研究中心（CBER）举办公开患者倾听会，主题为罕见病患者在症状前或疾病早期阶段入组基因治疗临床试验。会议目的是了解患者及照护者在决定是否入组基因治疗临床试验并可能接受研究性基因治疗产品时所考虑的因素。会议由CBER沟通、外联与发展办公室主任Lori McNeil主持，CBER主任Peter Marks致开幕辞，指出基因治疗正在加速发展，对许多疾病而言，在症状出现前或症状早期给药可预防有时不可逆的进一步恶化。会议分两个环节：第一环节聚焦儿童早期入组，第二环节聚焦成人早期入组。FDA作了背景介绍：约80%的罕见病有遗传基础，FDA已批准21款基因治疗产品，OTP监管超过2600个活跃研究性产品，其中约一半为基因治疗产品。监管要点包括：审批需平衡获益与风险，评估有效性实质证据与安全性证据；患者输入对理解疾病表现、有意义获益、可接受风险至关重要；儿童入组受额外保障措施约束；FDA介绍了RDEA、START试点项目及罕见病创新中心等支持项目，并以首获FDA批准用于症状前或早期症状性异染性脑白质营养不良（MLD）儿童患者的基因治疗为例，说明采用外部自然史对照评估疗效的挑战。会议还讨论了不良反应发生时点、疗效持久性不确定性、住院要求、长期随访负担、经济因素等考量。会议设置三场投票及患者发言，公众意见可通过法规网站docket（FDA-2024-N-4605，开放至2025年2月3日）提交。适用对象为患者、照护者、患者组织、研究者及产品申办方。

【讨论】FDA 仿制药办公室（OGD/CDER）SBIA 举办的「推进仿制药开发：局部外用与透皮产品生物等效性现代化」研讨会第三场问答环节，由 Megan Kelchen 主持，多位 DTP I、OPQ、生物统计与临床审评专家回答产业界提问，面向 ANDA 申请人。 【介绍】· IVPT 用于透皮贴剂（TDS）替代体内 PK 研究：FDA 表示属个案判断，方法验证至关重要，建议通过 pre-NDA 沟通；· 敏化研究豁免：可依决策树比对 RODRS 及已批准仿制药中非活性成分与用量，或参考相似使用情境（给药途径与剂型、暴露水平与时长、患者人群、适应证四原则）的已批准产品；· 单独皮肤刺激研究样本量：按非劣效假设计算，通常远小于合并研究的 200 例，但最少不低于 40 例；· RLD 与 RS 均已停产的 TDS 产品开发，建议先调研并通过产品开发会议或受控函件沟通；· 批次、多中心等设计变量应纳入统计模型，考察批次/中心与处理组的交互作用。 【观点】· FDA（Berendt）：批准后变更无统一标准，需基于变更前后产品质量的整体理解支撑数据包，是否需新增临床研究为跨学科决策；容器密闭系统变更尤其需谨慎（API 或辅料迁移可影响含量与贴附性）；· FDA（Luke）：贴剂背衬材料透光性可能引发光敏性皮炎，应关注光化学特性与背衬材料一致性；· FDA（Fan/Zhang）：境外开展的刺激/敏化研究可行，但须能代表美国用药情境；受控函件最多可提交三个处方以论证豁免；豁免敏化研究后仍应遵循指导原则监测并报告不良事件。 【适合】外用及透皮仿制药研发与注册人员

【讨论】FDA 仿制药办公室（OGD）旗下推进仿制药开发（AGDD）系列讲座之一，讲者 Ying Jiang（DTP-I 化学家，个人观点非 FDA 官方立场）面向 ANDA 申请人和行业，介绍局部/透皮递药系统（TDS）的生物等效性建议与最新指导原则演变。 【介绍】· 产品范围涵盖 TDS、半固体制剂及溶液/喷雾：TDS 与半固体一般推荐 PK 终点的体内 BE 研究，TDS 另需评价贴剂黏附、皮肤刺激，有限情况下皮肤致敏；溶液/喷雾可获豁免，PSG 覆盖面广且近十年 ANDA 申报持续。· GDUFA 资助研究：回顾 10 年内 12 个 API 的 30 份仿制 TDS 申报，发现刺激/致敏失败与辅料无相关性，唯一致敏失败归因于 API，由此建立基于风险的设计空间。· 自 2024 年 4 月 IIS 指导原则修订起引入“体内致敏研究并非总是必要”理念，并于（讲者口述的）2026 年初在 PSG 与通用指导原则中全面实施：默认推荐为皮肤刺激研究，最少受试者 40 名，仅为既往联合研究的约五分之一；仅当受试品含 RLD 及已获批仿制药中不存在、且已知具致敏性或用量更高的辅料时，才在 ANDA 前推荐联合刺激/致敏研究。· 以两个假设产品示例演示两步评估法（先比对 RLD 与已批仿制药，再比对相似使用情境的其他获批 TDS），并说明通过控制性通信或产品开发会议寻求反馈时应提交的处方信息与时机建议。 【观点】· 讲者立场：基于风险的致敏评估可显著降低受试者负担，避免健康受试者被不必要致敏。· FDA 建议：对处方致敏评估有疑问时，应在开展任何体内研究前以控制性通信或会议方式寻求反馈，并提交完整分层处方、含量与百分比、CoA、DMF 号及 TDS 结构设计信息。· 半固体/溶液若拟采用替代途径同样可主动沟通；视频中对该方法在具体品种中的实际申报数据未展开。 【适合】TDS 仿制药研发与注册人员 国内镜像（B站）：https://www.bilibili.com/video/BV1ToWs6yEyY/

【讨论】本视频为 FDA AGDD3 研讨会（SBIA 主办）的第二场问答环节，由 DTP I 的 Hiren Patel 主持，OGD/OPQ 多位科学家就外用及透皮仿制药的生物等效性（BE）方法答疑，对象为 ANDA 申请人与行业研发人员。 【介绍】· Sam Raney 说明 PSG 建立与更新的依据：FDA 在确立 IVPT 为监管方法前，开展了跨多药物、多剂型、多扩散池、多实验室的广泛验证研究，并在 PSG 落地前由 FDA 实验室确认该产品的 IVPT 方法可行性。· Xiaoming Xu 介绍 GDUFA II 下复杂仿制药的 PSG SME 分诊流程，由 CDER 专家组评估新批准局部外用产品是否存在知识缺口、是否值得投入内部研究；FDA 研究成果通过论文、会议报告及与 PSG 关联的发表方式向公众共享。· Eleftheria Tsakalozou 阐述计算机模拟 IVPT 模型的应用：支持一款泛酸外用乳膏豁免 IVPT BE 研究、支持修订两项 PSG；还提及可用于预测研究条件变化及粒径/球粒分布等输入参数的安全空间分析与风险评估。· Ahmed Zidan 就泡沫剂型指出应多状态表征（包装态、新生成泡沫态、塌陷后残余态），残余态可能是控制药物局部与全身利用度的关键形态，不同 PSG 据此推荐不同表征范围。· Nahid Kamal 以罗氟司特乳膏/泡沫两个案例说明：具体方法是产品特异的，但系统化方法开发思路可跨产品迁移。· Andrew Babiskin 回应建模经验复用问题：模型可跨不同使用情境迁移但需扩展验证，建议自行开发模型者进行预申报会议沟通。 【观点】· FDA 立场：BE 方法的简化与可及性旨在提升患者获取高质量仿制药的机会、缓解药品短缺，但不意味着外用产品简单，申请人不应低估研发投入。· FDA 建议申请人关注 PSG 的发布与修订，可基于已发表的原则自主开发模型并提出替代 BE 方案，但强烈建议先进行预申报沟通。 【适合】外用/透皮仿制药研发与注册人员

【讨论】FDA CDER 仿制药办公室量化方法与建模司首席药理学家 Eleftheria Tsakalozou 在 AGDD 系列会议第二场，面向仿制药申请人讲解如何以皮肤吸收机制模型（皮肤 PBPK）支持外用局部产品 PSG 修订、现代化生物等效性（BE）路径并减轻申报负担。 【介绍】· 先介绍 PSG 框架：目前 FDA 已发布超过 2400 份 PSG，随科学认知更新而修订；· 皮肤 PBPK 模型的构成要素：制剂中 API 溶解/混悬分布、皮肤生理与人群变异、IVPT 渗透数据校准、Q3 理化结构属性、临床 PK 锚定；模型还纳入「使用后状态」（水分与挥发性辅料蒸发、过饱和、结晶等变质过程）；· 案例一：氨苯砜外用凝胶（5%、7.5%）2024 年 PSG 修订，阐明粒度分布、pH、表观黏度与体内外暴露的关系，符合无显著差异标准且 Q3 属性一致的仿制品仅需 IVRT BE 研究，不再要求 IVPT BE 和体内 PK 终点 BE 研究；· 案例二（重点）：多塞平盐酸盐外用乳膏 5%（2026 年 5 月修订），基于两份已获批 ANDA 的 IVPT 与体内 BE 数据，经 IVPT 建模校准、IVIVE 外推、以三个区室（角质层、真皮、血浆）模拟虚拟 BE 试验（每份 ANDA 各 10 次），通过率均为 100%，支持修订后 PSG 取消体内 BE 研究，改为 Q3 一致性加 IVRT/IVPT BE 研究。 【观点】FDA 立场：经验证的 PBPK 模型可作为产品全生命周期的基于风险的评估工具，Q3 一致性（尤其制剂 pH）须用经过验证的稳健方法证明；FDA 建议申请人尽早通过产品开发会议或 controlled correspondence 沟通基于建模的替代 BE 路径。视频中提及修订与虚拟 BE 判定依据，但敏感性分析、不确定性量化等具体细节未展开。 【适合】外用仿制药研发与 BE 策略人员

【讨论】FDA CDER 药品质量研究办公室（OPQR）药理学家 Nahid Kamal 在 AGDD（推进仿制药开发）系列活动中，面向局部外用仿制药的 ANDA 申请人及相关研究人员，分享体外透皮渗透试验（IVPT）方法开发的完整历程。 【介绍】· 讲者首先说明开发“fit-for-purpose（适合特定目的）”IVPT 方法前需掌握的四要素：药物理化性质（溶解度、电离、分配行为）、制剂特性、皮肤屏障条件及研究目的；并以罗克索利尼布（ruxolitinib，视频字幕误作 rock-soluble）1.5% 乳膏为例，展示四轮递进实验：受体液筛选（PBS、加吐温 20 或 4% BSA，最终选择 PBS）→ 提高可检测性（剂量增至 15 mg/cm²、受体液体积由 15 降至 6.5 mL）→ 延长试验至 96 小时并增加取样点，观察到 flux 后期下降 → 针对自动取样中一例皮肤出现穹顶状变形的物理观察，改用手动取样的静态扩散池体系（受体液 9 mL、取样 1 mL），三名人皮供体的 96 小时平均累积渗透量分别为 18.48、14.93、12.83 µg/cm²。· 随后将同一开发逻辑应用于罗氟司特（roflumilast，字幕误作 roof-limbless）0.3% 乳膏：基于受体液中饱和溶解度数据确定条件（4 名供体、15 mg/cm²、48 小时、自动取样），方法条件与 ruxolitinib 明显不同。 【观点】· 讲者明确强调：所呈现内容为 OPQR 研究经验，不应被解读为 FDA 要求或监管建议。· 讲者观点：方法开发是渐进式的，解决一个挑战往往暴露下一个；实验参数相互关联，不能当作勾选清单。· 对意外观察（如膜变形）不应简单当作变异剔除，而应结合物理证据与实验记录按排除标准评估。· 核心结论：最终方法条件是产品特异性的（取样方式无绝对优劣），可迁移的是系统性开发思路，而非最终参数组合。 【适合】外用仿制药研发与生物等效性方法开发人员