#先进疗法

【介绍】本文基于PMDA（日本药品医疗器械综合机构）细胞·组织制品部门和监管科学研究部门的最新倡议，概述了针对活体生物治疗制品、粪菌移植及噬菌体治疗药物的监管科学框架。【观点】作者指出，PMDA针对微生物群药物采取了一种以对话为驱动的监管方式，通过与开发者的持续沟通解决这类新型药物在质量和评价上的复杂性。文章将此策略与美国FDA和欧洲EMA不断演进的监管框架进行了比较，揭示各地区在监管路径上的异同与互补性。【讨论】作者强调，微生物群药物作为新兴治疗类别，其监管开发和国际协调仍是当务之急，未来需要明确优先事项、促进各监管机构之间的趋同，以支持该领域产品的全球开发与审评。文章适合从事细胞治疗、微生物组产品研发及药品注册事务的专业人员阅读。

Perspective Therapeutics 宣布其正在进行的 I/IIa 期临床试验中，靶向α疗法 [212Pb]lapemelanotide zapixetar (VMT01) 单药治疗的最新中期结果。该公司在 Society for Immunothera 会议上以海报形式展示了这些数据。

Perspective Therapeutics 宣布其 [212Pb]VMT-α-NET（[212Pb]Bamzireotide Navoxetan）在不可切除或转移性 SSTR2 阳性神经内分泌肿瘤患者中进行的 1/2a 期临床试验的增量数据与分析。

2024年9月20日，FDA生物制品评价与研究中心（CBER）举办公开患者倾听会，听取患者与照护者对已获批罕见病基因治疗产品的短期和长期风险、决策所需信息以及长期随访研究参与体验的看法，旨在为以患者为中心的长期研究方案提供参考。CBER主任Peter Marks在开场致辞中介绍了CBER与CDER共建FDA罕见病枢纽、与NIH NCATS及定制基因治疗联盟（BGTC）合作、并与欧洲监管机构和WHO开展国际协作以促进基因治疗可及性的工作。会上CBER官员介绍了基因治疗概述与获益-风险评估要点：FDA迄今已批准20个基因治疗产品，首个为2017年的Kymriah；约80%的罕见病具有遗传基础，是基因治疗的潜在靶点；OTP目前监管超过2600个在研产品，约半数为基因治疗。由于罕见病临床研究入组人数少，基因治疗获批时往往仅少量患者接受过治疗，存在较大不确定性。已知的潜在安全性问题包括：整合型干细胞基因治疗后多年可能发生的恶性肿瘤（如Skysona临床研究中9%患者发生癌症，发生于治疗后14个月至7.5年）；某些病毒载体基因治疗后常见肝毒性（Zolgensma一项研究中96%患者肝酶升高，需频繁实验室监测）；感染（短期及部分CAR-T疗法因B细胞减少导致的长期风险）；以及免疫反应（炎症、过敏反应、抗体产生，可能影响疗效或未来再次给药）。FDA强调获益-风险评估依赖有效性实质证据、可接受的安全性，而患者对疾病影响、可接受风险水平和不确定性容忍度的意见至关重要。会议设两个环节：一是患者与照护者在基因治疗决策中的安全性考量；二是基因治疗后的长期研究合作。会议设有意见征询期，公众可通过docket FDA-2024-N-3208提交意见至2024年11月19日。适用对象为患者、照护者、患者倡导组织、学术及产业界研究者、监管事务人员。

2024年12月4日，FDA生物制品评价与研究中心（CBER）举办公开患者倾听会，主题为罕见病患者在症状前或疾病早期阶段入组基因治疗临床试验。会议目的是了解患者及照护者在决定是否入组基因治疗临床试验并可能接受研究性基因治疗产品时所考虑的因素。会议由CBER沟通、外联与发展办公室主任Lori McNeil主持，CBER主任Peter Marks致开幕辞，指出基因治疗正在加速发展，对许多疾病而言，在症状出现前或症状早期给药可预防有时不可逆的进一步恶化。会议分两个环节：第一环节聚焦儿童早期入组，第二环节聚焦成人早期入组。FDA作了背景介绍：约80%的罕见病有遗传基础，FDA已批准21款基因治疗产品，OTP监管超过2600个活跃研究性产品，其中约一半为基因治疗产品。监管要点包括：审批需平衡获益与风险，评估有效性实质证据与安全性证据；患者输入对理解疾病表现、有意义获益、可接受风险至关重要；儿童入组受额外保障措施约束；FDA介绍了RDEA、START试点项目及罕见病创新中心等支持项目，并以首获FDA批准用于症状前或早期症状性异染性脑白质营养不良（MLD）儿童患者的基因治疗为例，说明采用外部自然史对照评估疗效的挑战。会议还讨论了不良反应发生时点、疗效持久性不确定性、住院要求、长期随访负担、经济因素等考量。会议设置三场投票及患者发言，公众意见可通过法规网站docket（FDA-2024-N-4605，开放至2025年2月3日）提交。适用对象为患者、照护者、患者组织、研究者及产品申办方。

【介绍】2026年1月，欧盟委员会批准非营利机构Fondazione Telethon开发的基因治疗药物Waskyra（etuvetidigene autotemcel，etu-cel），用于6个月及以上、存在WAS基因突变、适合造血干细胞移植但无合适HLA匹配同胞供者的WAS患者。该产品为自体CD34+细胞，经第三代自失活慢病毒载体体外转导，将纠正的WAS基因导入患者造血干/祖细胞。【讨论】EMA的CAT和CHMP评估显示：质量方面提交了完整的生产工艺、可比性和稳定性资料，以一组检测（活力、载体拷贝数、转导效率、克隆形成能力、转基因表达）替代难以实现的功能性效价试验，未发现重大质量问题；非临床研究在两种小鼠模型中证实WASP表达恢复、多系造血重建，未见致瘤性证据；临床项目共纳入27例患者（1–35岁），所有可评估患者均实现植活并长期维持，WASP表达血小板比例从14%升至77%，重度感染和出血事件分别降低约92%和90%，住院率下降96%，总生存率96%，未见与产品相关的不良反应。基于载体整合特性，持证商须开展15年随访及40例注册登记的前瞻性上市后安全性研究。【观点】etu-cel是罕见病基因治疗成功开发的范例：孤儿药认定、儿科研究计划、科学建议/协议援助等监管路径的综合运用，加上早期与EMA互动，使非营利机构能从实验室研究走到欧盟获批，并实现FDA与EMA的首次平行非营利申报。对于开发先进治疗 medicinal products（ATMP）的中小企业和学术机构，EMA的现有支持机制（SME支持、学术与非营利开发者试点）至关重要，并已纳入新药品立法。剩余挑战包括生产复杂性、插入突变长期监测和超罕见病上市后证据生成，值得后续开发者重视。【适合】从事基因治疗、ATMP监管事务及罕见病药物开发的专业人士阅读。